被赚差价的恒瑞医药，与火爆的 TSLP 靶点

　　来源： 氨基观察

　　3 个月前，海外药企的一起常规收购案 ，让恒瑞医药陷入了尴尬的处境 。

　　当时
，GSK 宣布收购 Aiolos Bio，代价是 10 亿美元首付款以及 4 亿美元的监管里程碑款
。

　　而 Aiolos Bio 唯一的管线 TSLP 单抗 AIO-001（SHR-1905） ，引进自恒瑞医药。去年 8 月份
，前者与恒瑞医药达成合作协议，获得了该款药物的海外权益 ，代价是：

　　2500 万美元首付款
，以及研发及销售里程碑款 10.25 亿美元，此外还有实际年净销售额两位数比例的销售提成 。

　　这意味着 ，不到半年时间，Aiolos Bio 赚足了差价
。当然
，除了交易本身以及差价的噱头，还有两点更值得关注。

　　之一 ，TSLP 的价值正愈发被药企正视 。毕竟
，Aiolos Bio 被 GSK 收购，总交易额为 14 亿美元 ，首付款就达到了 10 亿美元
。而 AIO-001 目前海外进展并不快
，根据 ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio 仅在去年 12 月份登记了一项 1 期临床 ，患者并未开始招募。

　　第二
，在 TSLP 竞逐赛中，国内药企有能力占据一席之地 。AIO-001 之所以能够被收购 ，是因为依从性优势
，给药周期较 FIC 药物大幅延长。目前，除了依从性 ，国内药企还围绕机制创新等方面进行着探索
。这也意味着，未来还将有更多实力国内药企的涌现。

　　随着 TSLP 靶点的火爆
，更多在该领域实力突出的药企，也将被看见 。

　　/ 01 /

　　自免领域的潜力靶点

　　在全球创新药物研发的激烈竞赛中 ，TSLP 靶点成为众多药企争夺的焦点
。

　　这并不令人意外。TSLP 在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型（sfTSLP）
，由 63 个氨基酸组成，与 TSLP 稳态功能有关 。

　　而长型（lf TSLP）则由 159 个氨基酸组成 ，可通过 Toll 受体配体 、促炎性细胞因子
、特异性细胞因子环境以及单独的 TNF- α 诱导上调
。

　　长亚型的表达 ，在多种炎症级联反应的上游产生
，并介导多种过敏性疾病中过度激活的免疫应答，已被证实在 II 型免疫反应中发挥重要作用。

　　目前 ，TSLP 被证实与多种过敏性疾病有关
，包括特应性皮炎、支气管哮喘 、嗜酸性粒细胞食管炎等 。

　　另外，Nature Reviews 等文献数据显示 ，TSLP 还与慢性炎症性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜泻
，以及牛皮癣
、类风湿性关节炎等自身免疫疾病有关
。

　　这也意味着，TSLP 靶点的潜力惊人。因为 ，TSLP 靶向药不仅具有广谱的特点
，能够有效针对多个适应症；并且，TSLP 靶向药针对的适应症 ，还具备影响广、病程长的特点
，这决定了其具有极高的商业价值 。

　　例如，就哮喘而言 ，预计全球患病人数在 2024 年及 2030 年将分别达到 8.01 亿例及 8.58 亿例
，存在大量的治疗需求
。

　　特应性皮炎也不例外。全球特应性皮炎患者在 2019 年已达到 6.49 亿例，且估计 2030 年将进一步增至 7.55 亿例 。

　　在这样的背景下 ，TSLP 靶点药物的研发和市场前景备受期待。随着医学界对 TSLP 作用机制的深入理解
，以及新药研发技术的不断进步，TSLP 靶向药物有望为广大患者带来新的希望
。

　　/ 02 /

　　重磅炸弹诞生进行时

　　当然 ，在上述疾病领域，TSLP 抗体并非破局者。

　　2021 年 12 月 17 日
，安进与阿斯利康宣布，FDA 批准其 TSLP 抗体 Tezepelumab 上市 ，用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘 。

　　在 TSLP 抗体上市之前
，重度哮喘领域已经有多款生物制剂上市
。最早登场的奥马珠单抗，甚至在 2003 年便获得 FDA 批准。

　　不过 ，机制方面的优势
，仍为 TSLP 抗体带来了显著的竞争力 。

　　重度哮喘特定功能或病理生理机制的亚型，根据嗜酸粒细胞数 、特异反应性
、呼出气一氧化氮 （FeNO）水平等 ，可分为 Th2 型哮喘与非 Th2 型哮喘
。

　　前者的炎性反应通路涉及免疫球蛋白 E（IgE）、白介素（IL）-5 、IL-4、IL-13
，而后者的炎性反应通路涉及 IL-17
、CXC 趋化因子受体 2（CXCR2）等靶点。

　　此前获批的生物制剂，主要针对下游通路 ，因此受到表型的影响
，甚至受到生物标志物的限制，导致普适性不足 。

　　例如 ，在 GINA 文件中，外周血嗜酸性粒细胞≥300 个 /μL 且使用第 4、第 5 级药物治疗仍不能控制的重度哮喘患者
，才推荐使用抗 IL- 5 单抗 、抗 IL-5R 单抗或抗 IL-4R 单抗
。

　　酸性粒细胞小于 300 类型患者，接受生物制剂的疗效较差。但问题是 ，根据数据来看
，50%-60% 的患者基线嗜酸性粒细胞小于 300 。因此，相当部分重度哮喘患者的需求 ，得不到满足
。

　　由于 TSLP 作用于炎症级联反应的早期上游
，可以阻断炎症细胞因子的释放，抑制下游炎症信号的传导 ，有潜力适用于广泛的重度哮喘
，不受表型（嗜酸性或过敏等）以及生物标志物的限制，相较其他靶点具有更大的市场潜力。

　　首个上市的 TSLP 抗体 Tezepelumab ，临床研究结果就证实了这一点 。对于成人及青少年重度哮喘患者
，不论其基线嗜酸性粒细胞（EOS）计数如何，Tezepelumab 均可显著降低重度哮喘患者年急性发作率（AAER） ，并提高患者呼气量。

　　也正因此，其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限 ，是唯一一个没有表型或生物标志物限制的生物制剂
。这一优势
，让 Tezepelumab 在上市后销售额快速攀升，2022 年销售额 1.70 亿美元 ，2023 年销售额 5.67 亿美元
，同比增长约 4 亿美元。

　　鉴于 Tezepelumab 作用靶点是多种炎症途径，其治疗人群将远大于其他已上市的生物疗法 ，随着其他适应症的拓展
，销售天花板也有望持续抬升 。有市场人士预测，2026 年 Tezepelumab 销售额有望达到 20 亿美元
。

　　/ 03 /

　　一场激烈的竞逐赛

　　鉴于 TSLP 的极高潜力 ，一场激烈的竞逐赛正在全球打响。

　　作为领跑者
，Tezepelumab 正在加速其他适应症的布局，以形成先发优势 。除了已经上市的重度哮喘适应症 ，其针对鼻窦炎及食管炎正在进行 III 期临床，还有特应性皮炎
、肺阻病等多个适应症处于 II 期临床阶段
。

　　而作为追随者
，辉瑞、赛诺菲等后来者并没有一味 follow，而是在抗体的设计方面作出了创新 ，双抗 / 三抗管线逐渐起势。

　　例如
，辉瑞的 PF-07275315 注射液是 IL-4/IL-13/TSLP 三抗，希望通过多管齐下的方式 ，对疾病的控制较单抗再上一个台阶 。目前
，PF-07275315 针对特应性皮炎的适应症，已经处于 II 期临床阶段
。

　　赛诺菲的 lunsekimig 则是一款 IL-13/TSLP 双抗。2023 年美国胸科学会（ATS）年度大会上发布的 Ib 期临床数据显示：与单独抑制 IL-13 或 TSLP 相比 ，lunsekimig 展现出更为显著的疗效优势
，能有效改善患者呼出一氧化氮分数（评估气道炎症活动度的重要生物标志物） 。目前，lunsekimig 针对哮喘的适应症 ，正处于 II 期临床阶段
。

　　在这场竞逐赛中
，国内选手同样不敢落后。包括康诺亚 、正大天晴
、恒瑞医药、科伦博泰 、洛启生物
、荃信生物等药企，均布局了单抗领域 。

　　虽然并未在机制方面作出创新 ，但基于不同的抗体序列，或许能够表现不一样的潜力。

　　例如
，从依从性来看，恒瑞医药的 SHR-1905 更胜一筹
。

　　目前 ，Tezepelumab 需要 1 个月注射 1 针
，而 SHR-1905 潜在注射周期为 6 个月 1 次。对于用药周期较长的慢性病来说，注射周期延长带来的依从性提升是显而易见的 。也正因此 ，恒瑞医药 SHR-1905 的引进方 Aiolos Bio 被 GSK 重金收购
。

　　除此之外
，在多抗领域，国内选手也在快速跟上。3 月 1 日 ，信达生物便披露其抗 IL-4Rα/TSLP 双抗 IBI3002
，临床 I 期研究在澳大利亚完成首例受试者给药 。

　　这些进展表明，国内药企在全球 TSLP 靶点药物研发的竞争中 ，逐渐崭露头角
。

　　未来
，随着更多创新药物的上市，我们有理由相信 ，TSLP 靶点将成为治疗多种炎症性和自身免疫性疾病的关键，为全球患者带来更有效、更安全的治疗选择。

　　而这场竞逐赛的最终赢家
，将是那些能够提供真正突破性治疗方案的药企，同时也将是那些能够从治疗中获得实质性改善的患者 。

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